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荧光引导下恶性胶质瘤切除的临床研究进展

点击次数：  更新时间：2017/11/15 10:10:18  

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的28%，其中80%为恶性肿瘤。显微手术在胶质瘤综合治疗中占主导地位。研究表明：胶质瘤切除程度与病人预后关系密切。由于胶质瘤呈弥漫浸润性的生长方式，与周围正常组织边界不清楚，普通白光显微镜下辨认肿瘤边界，多由术者术中主观经验判断，存在缺陷，肿瘤全切除变得十分困难。

 

中国恶性胶质瘤诊断和治疗共识（2015）推荐荧光显微镜引导下最大程度安全切除肿瘤。如何能够最大程度安全切除呈弥漫浸润性生长的恶性胶质瘤，始终是神经外科医生面临的难题。荧光引导手术能够帮助术者术中标记识别肿瘤，客观判断肿瘤与周围正常组织边界，增加肿瘤切除程度，减少术中肿瘤残留，实现最大范围安全切除肿瘤组织，延长病人无进展生存期和提高生存率。如何确定胶质瘤与正常脑组织间的边界，是最大程度切除肿瘤的前提。

 

1948年MOORE等首次报道利用荧光染料荧光素钠（fluorescein sodium，FLS）进行肿瘤标记，在荧光引导下进行脑肿瘤切除，但由于当时条件限制，此技术并未引起足够重视。在显微镜还没在神经外科应用之前，BELYKH等也使用FLS进行脑部肿瘤手术。在过去10年中，伴随着大量临床前期试验研究，用于临床恶性胶质瘤荧光引导手术荧光显影的药物主要是吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）、FLS和5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）。本文查阅近年来相关文献，对荧光引导手术中常用的ICG、FLS和5-ALA在恶性胶质瘤切除中的临床研究进展进行综述如下。

 

1.ICG

 

1.1作用机制

 

ICG是一种近红外荧光染料的非靶向示踪剂，分子式是C43H47N2NaO6S2，分子量为774.96道尔顿。ICG不与肿瘤细胞特异性结合，依靠破坏的血-脑屏障聚集到肿瘤。

 

1.2临床应用

 

HAGLUND等总结9例胶质瘤病人使用ICG经验，剂量为1~2mg/kg，术中能够辨别肿瘤与正常组织边界，并能够提示肿瘤恶性程度，提高肿瘤切除的准确性和安全性。由于ICG荧光显影维持时间短，实际临床应用受到限制。与其他药物联合使用使ICG重新受到临床关注。EYUPOGLU等报告3例幕上胶质母细胞瘤手术治疗经验，在手术中使用5-ALA联合ICG标记肿瘤，其称之为vDIVA（vascular dual intraoperative visualization approach），在麻醉诱导前3h，口服5-ALA（20mg/kg），在Zeiss Pentero显微镜普通光模式下切除肿瘤，在荧光模式下切除有荧光标记的残存肿瘤，随后，将显微镜调到ICG模式下，静脉注射ICG25mg，切除有ICG标记的瘤周组织，经病理证实仍为肿瘤浸润组织；其认为ICG的使用提高恶性胶质瘤切除程度，且ICG在肿瘤周围浸润组织标记方面要优于5-ALA。联合其他药物的临床应用前景有待进一步临床观察。

 

1.3不足之处

 

由于ICG与肿瘤细胞非特异性结合，标识肿瘤边界准确性受到限制。ICG荧光显影维持时间短，适合大部分肿瘤切除后残余肿瘤的辨别。在使用ICG过程中，除外少数出现过敏反应，未见其他不良反应。

 

2.FLS

 

2.1作用机制

 

FLS是一种合成的荧光染料非靶向示踪剂，分子式是C20H32O5，分子量为332.31道尔顿。FLS通过被胶质瘤破坏的血-脑屏障进入肿瘤组织，利用激发光照射，呈现黄色荧光，显示肿瘤边界。

 

2.2临床应用

 

FLS荧光引导下胶质瘤切除黄色荧光代替普通白光，能够客观和可视下切除肿瘤组织，延长病人无进展生存期。2003年，SHINODA等利用FLS在普通手术显微镜下对32例多形胶质母细胞瘤病人进行荧光引导切除手术，术后证实肿瘤全切除率达84.4%。2014年，ACERBI等利用FLS在黄色荧光模式（yellow560）引导下对20例恶性胶质瘤进行手术切除，切除肿瘤组织病理证实：灵敏度94%，特异性89.5%，肿瘤全切除率达80%；术中给予FLS5~10mg/kg，相当于普通显微镜下剂量的1/2，6个月肿瘤无进展生存率为71.4%。FLS能够增加恶性胶质瘤手术切除程度，延长病人生存期。

 

同时，在保证良好肿瘤荧光显影的前提下，逐渐减少FLS用药剂量的临床实践也在进行中。SCHEBESCH等对26例胶质瘤（WHOⅠ级1例，Ⅱ级3例，Ⅲ级5例，Ⅳ级17例），5例脑转移瘤，2例胶质增生和2例放射性坏死病人在手术治疗中使用FLS，给予3~4mg/kg的小剂量，发现黄色荧光模式下（yellow560）肿瘤边界显示清楚，手术中能长时间保持良好荧光强度，病人均未出现严重不良反应；其认为小剂量FLS在脑肿瘤手术中使用安全可行，推测肿瘤边界的可视化程度与肿瘤组织病理和治疗前状态有关联。目前，在FLS黄色荧光引导下切除恶性胶质瘤是安全、有效、提高全切除率的一种方法。

 

2.3不足之处

 

由于FLS是通过肿瘤破坏的血-脑屏障进入肿瘤组织中，其本身并未和胶质瘤细胞结合，瘤周非肿瘤组织也可以出现荧光，因此，存在特异性不高的缺点，使该技术没有广泛临床应用。

 

3.ALA

 

3.1作用机制

 

5-ALA是机体内自然的代谢产物，分子式是C5H9N03，分子量为131.13道尔顿。5-ALA作为荧光靶向示踪剂，能够通过破坏的血-脑屏障被恶性胶质瘤细胞获取，肿瘤细胞将其转为光敏剂原卟啉IX（protoporphyrin IX，PpIX），术中通过荧光显微镜发出的蓝色激发光照射，使肿瘤细胞中原卟啉发出红色的荧光，肿瘤荧光边界和肿瘤浸润范围基本一致。

 

3.2临床应用

 

在1998年，STUMMER等最早在9例恶性胶质瘤手术切除中使用5-ALA，通过肿瘤荧光标记，增加肿瘤切除率。随后，STUMMER等对手术治疗恶性胶质瘤病人采用5-ALA与普通白光进行对照研究中得出结论：5-ALA组（139例）肿瘤全切除率为65%，而对照组（131例）仅为36%，6个月无进展生存期比例分别是41%和21%，术中给予5-ALA20mg/kg的剂量，无严重不良反应出现。在一项使用5-ALA的实验组（176例）和普通显微镜下对照组（173例）的RCT研究中，肿瘤全切除率、术后肿瘤残存体积、6个月无进展生存期和肿瘤复发率都存在明显差异，5-ALA作为术中辅助工具能够增加肿瘤切除率。

 

由于5-ALA特异性与肿瘤细胞结合，在增加恶性胶质瘤切除程度和改善病人预后方面，5-ALA优于ICG和FLS，是目前荧光引导手术中最理想的肿瘤荧光药物。在另一项关于5-ALA荧光引导和神经导航下切除恶性胶质瘤的文献回顾和Meta分析中，有证据能够证明5-ALA荧光引导手术比神经导航手术在提高肿瘤诊断准确性、增加肿瘤切除程度、改善术后生活质量和延长病人的生存期方面都更加有效。伴随着临床实践经验的积累，5-ALA荧光引导手术的优势会更加明显。

 

3.3不足之处

 

5-ALA荧光引导下增加恶性胶质瘤切除程度同时，自身存在需口服给药和用药后24h内病人不能暴露于强光下的不足。但在药物不良反应方面，5-ALA仍是一种安全性和耐受性良好的药物。

 

综上所述：对于荧光引导下恶性胶质瘤切除术中使用的荧光药物，应该具备使用方便、用药安全、荧光对比明显和肿瘤分辨清楚的特点。目前，5-ALA是唯一进入多中心临床随机对照研究的药物。ICG和FSL临床研究也在进行中，使用这些药物能够增加恶性胶质瘤的切除程度，但其并非进入肿瘤细胞内，存在标记肿瘤组织特异性不高的缺点，使其临床应用受到限制。今后，分子水平靶向荧光探针技术在标记胶质瘤细胞方面会显示出巨大潜力。伴随着荧光引导手术技术的进步，荧光药物的规范使用，统一的肿瘤切除程度评价标准，最大程度安全切除肿瘤，可最大化体现手术治疗在胶质瘤综合治疗中的主导地位，使病人能够从手术治疗中获益。

 

 

（本文转载中国微侵袭神经外科杂志）