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慢性硬膜下血肿发病机制及临床治疗的研究进展

点击次数：  更新时间：2017/11/8 14:11:22  

慢性硬膜下血肿（chronic subdural haematoma，CSDH）是神经外科的常见病，占颅内血肿10%，硬膜下血肿占25%，多见于老年人，其具体发病机制不详。

 

1.CSDH发生的影响因素

 

老年人自然状态下脑萎缩致使蛛网膜下腔扩大和脑组织活动空间增大，桥静脉变得充盈且相对延长，轻微颅脑外伤足以引起血管撕裂，导致硬膜下积血。目前，抗血小板药物和抗凝剂滥用也对CSDH的发生起不可忽视的作用。SIM等回顾性研究1996~2010年间290例CSDH病人的资料，结果发现1996~2000年间的71例病人中，服用抗血小板药物和抗凝剂者占4.2%；2001~2005年期间98例病人中，服药比例占8.2%；2006~2010年期间的121例病人中，服药比例增至15.7%。

 

此外，外伤性脑脊液漏、腰椎穿刺操作、脑脊液分流术等能够引起持续颅内压降低的病变或操作，及外伤性硬膜下积液和颅内病变（如炎症、肿瘤、血管畸形等）也是CSDH发生的危险因素。

 

2.CSDH发生的机制分析

 

2.1局部炎性反应

 

在CSDH的发生、发展过程中，局部炎性反应具有重要作用。其中，也有关于慢性硬膜下积液（subdural effusion，SDE）向CSDH转变的研究报道。这一假说提出白细胞介素IL-8诱导的中性粒细胞呼吸爆发是SDE发展为CSDH的关键因素，最初由硬脑膜边缘的层细胞分泌IL-8，IL-8浓度在SDE腔中浓度逐渐增高，促进新膜和新生血管形成，增加纤溶活性，同时吸引淋巴细胞和内皮细胞聚集，进一步增高IL-8浓度，吸引大量中性粒细胞释放溶酶体和过氧化物促使新生血管破裂，使大量血浆和红细胞将释放到SDE腔中。而IL-6可增大血管内皮细胞间隙促使血管通透性增强。将同一CSDH病人血肿腔内液体和外周血进行对比发现：血肿腔内IL-8和IL-6含量明显高于外周血。STANISIC等也发现IL-2、IL-5、IL-7等在血肿腔内的含量显著高于外周血。在多种炎性因子的介导作用下，血肿腔内局部炎症反应不断蔓延，从而促使CSDH进一步扩大。

 

2.2CSDH外膜新生血管生成

 

目前，为多数学者所接受的是“血肿外膜血管形成、再出血假说”。该学说认为CSDH包膜由外膜和内膜组成，内膜靠近蛛网膜，较薄且无明显毛细血管；外膜较厚且靠近硬脑膜，形成过程中出现大量新生毛细血管，这些毛细血管具有内径宽、胞壁薄、基膜不完整、通透性较强等特点，易引起反复出血和血浆外渗。研究发现：在外膜反复破裂出血及再生成过程中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）在血肿腔中高表达；VEGF具有调节内皮细胞胞外基质溶解、内皮细胞迁移、管腔形成的作用，在促进血管生成过程中增强血管通透性。

 

有学者研究发现：CSDH复发与VEGF含量有密切关系，血肿外膜VEGF含量越高，CSDH复发概率越高。且在CSDH形成过程中，bFGF和VEGF具有协同作用，共同促进血管形成和增加血管通透性。

 

2.3CSDH腔内局部纤溶亢进

 

CSDH发病机制与血肿腔内纤溶系统亢进息息相关，持续纤溶亢进会导致血肿外膜反复出血。国外学者对CSDH血肿液和外周血进行对比研究发现：血肿液D-二聚体、纤维蛋白降解产物、组织型纤溶酶原激活剂等均显著高于外周血，而纤溶酶原则明显低于外周血。CSDH血肿液中的纤溶酶原激活物是由血肿囊壁上的内皮细胞过度分泌的，纤溶酶原激活物可促使CSDH血肿腔内的纤溶亢进。

 

3.药物在CSDH治疗中的应用

 

3.1糖皮质激素

 

糖皮质激素可以抑制炎症因子表达，降低炎性反应，应用于CSDH可减少血肿外膜和硬脑膜炎症介质释放和血管渗出，从而抑制局部炎症反应。研究发现：CSDH病人在钻孔引流术前服用糖皮质激素可以降低术后并发症发生率及死亡风险，术后服用糖皮质激素可降低2/3的病死率。EMICH等对820例CSDH病人进行随机对照研究，结果发现术后12周内应用地塞米松者再手术率明显小于对照组。SUZUKI等也发现炎性因子可以促进SDE向CSDH演变，并提出糖皮质激素可以阻止此过程。有学者发现：糖皮质激素可以抑制CSDH病人血管内皮VEGF表达，进而降低CSDH复发率。

 

3.2抗血管生成药物

 

外膜新生血管形成是CSDH主要发病机制之一，预防和逆转新生血管形成的药物在CSDH的应用中逐渐得到重视。有临床学者对310例CSDH病人使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）治疗，CSDH的复发率由40%下降至25%，同时测得局部血肿液中的VEGF浓度明显下降，提示ACEI可能通过抑制VEGF表达减少新生血管形成，进而逆转CSDH扩大或复发。目前，有学者发现他汀类药物在治疗CSDH的应用中也有一定效果，可降低复发率，延长复发时间，而重度脑萎缩和双侧血肿是复发的独立危险因素。

 

在部分保守治疗或术后复发的CSDH病人中，应用阿托伐他汀治疗是安全、有效的，但其起效的具体机制不明。功能失调性血管生成和炎症学说是CSDH产生的重要机制，而阿托伐他汀已证实具有抗炎、神经保护、调控血管生成的作用。有研究发现阿伐他汀能够通过佛波酯刺激后的人单核细胞系THP-1中的TLR4/MyD88/NF-kB信号Nod样受体蛋白3炎性体，进而发挥抗炎作用。国内学者通过胃内阿托伐他汀3mg/（kg·d）给药治疗大鼠硬膜下血肿，1周后发现实验组血肿体积较对照组缩小，神经系统症状得到改善；其认为阿托伐他汀可能通过降低肿瘤坏死因子-α来诱导抗炎作用，促进血管生成相关因子mRNA的表达等途径发挥作用。

 

3.3抗纤溶药物

 

KAGEYAMA等报道用氨甲环酸治疗21例CSDH病人，其中18例病人血肿体积减少。亦有学者报道对于凝血功能异常的CSDH病人，若术前予纠正凝血功能，术后复发率可明显降低。

 

4.CSDH的手术及相关治疗

 

目前，CSDH的手术治疗临床上最常用钻孔引流冲洗术，分为钻单孔和钻双孔，应用最广泛的是钻单孔引流冲洗术，与钻双孔比较，其具有手术时间短、复发率低、住院周期短的优点。国内学者对双侧CSDH病人进行同步钻孔引流冲洗术，手术方面也取得不错预后。除手术方式，对钻孔术后是否放置引流管也存在争议，SANTARIUS等对269例CSDH钻孔手术病人进行研究，结果发现引流组复发率为9.3%，而不引流组复发率为24%。而JAVADI等将40例18~96岁、GCS评分9~15分的CSDH病人随机分为引流组和不引流组，术后6个月内对病人的影像学资料和临床症状进行随访，结果显示两组病人之间的复发率和病死率均无统计学意义。

 

对反复发作、包膜较厚、机化严重的CSDH病人，建议采用去骨瓣开颅血肿清除加血肿包膜切除，此手术能在直视下彻底清除血肿、切除包膜，缺点在于手术本身的二次创伤和麻醉风险。近年来，神经内镜治疗CSDH的报道越来越多，在神经内镜直视下，对血肿液冲洗清除、假膜分离剪切、血肿分隔腔隙沟通等操作更加直观，避免盲目操作下导致脑皮质血管牵拉受损、桥静脉破裂出血，甚至脑组织受损等，不足之处在于手术费用较高，高龄且伴随心、肺功能严重异常者对其耐受较差。

 

最近，有学者提出CSDH的发生和脑膜中动脉密切相关，在CSDH病人中，出血侧脑膜中动脉管腔明显扩大，而血肿大小与脑膜中动脉直径无关。这一发现可以为CSDH的栓塞治疗提供新思路。

 

综上所述：CSDH的产生机制还未完全明确，局部炎性反应、CSDH外膜新生血管生成及血肿腔内局部纤溶亢进成为CSDH形成机制的研究热点。糖皮质激素类药物、抗血管生成药物、抗纤溶药物等被应用于临床，且取得一定疗效。但针对这种临床常见疾病，无论在发病机制或治疗策略领域，都还需要大量基础研究和高水平随机对照临床研究加以推动。

 

（本文转载中国微侵袭神经外科杂志, 2017, 22(6):281-283.）