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阻塞性睡眠呼吸暂停与妊娠期高血压疾病关系的研究进展

点击次数：  更新时间：2017/12/4 11:47:47  

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders complicating pregnancy, HDCP）是妊娠期特有的疾病，以妊娠 20 周后血压 升高[收缩压≥140 mmHg 和（或）舒张压≥90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]、蛋白尿和水肿为特征，并可伴有全身多器官损害，严重时可影响母儿健康，甚至危及生命。研究发现，HDCP与心血管疾病具有共同的危险因素，如慢性高血压、肥胖、脂肪代谢紊乱和胰岛素抵抗等[1]
。目前认为，高龄、孕前超重[体质指数（BMI）≥24 kg/m2]、糖代谢异常、慢性肾脏疾病的孕妇更容易发生HDCP[2]。尽管HDCP一直是产科领域的研究热点，但其确切的发病机制并不十分清楚，因而限制了对于HDCP疾病本质的认识及其有效的诊断和治疗[3]。2012年，中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定了《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》[4]，提到了阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）可能引起的病变包括妊娠期高血压或子痫前期。同年，中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组制定了《妊娠期高血压疾病诊治指南（2012版）》[5]，又于2015年进行了修订[6]，修订后的 HDCP 诊治指南包括疾病的分类、诊断、处理、预防、管理，然而，相关内容均未涉及OSA。近年来大量研究显示，HDCP与OSA关系十分密切，本文就两者的相关研究进展进行探讨。

一、OSA相关性高血压的临床特征

1OSA相关性高血压的临床特点及定义

正常人的神经、体液调节机制有明显的昼夜节律，白天交感神经占主导地位，而夜间迷走神经占优势。因此，正常的血压水平呈明显的昼夜节律，表现为“双峰一谷”：上午6时至10时及16时至20时呈高峰，而夜间血压水平低于白天（降低的幅度大约为10%），故也称为“杓形曲线”。而OSA患者夜间睡眠时出现低氧血症、高碳酸血症，可导致通过刺激外周和中枢化学感受器，使交感神经兴奋，从而引起夜间及醒后血压水平升高，使血压水平失去昼夜变化节律，从而呈现为“非杓型”、甚至“反杓型”昼夜节律的血压水平[7]。

因此，临床定义的OSA相关性高血压，是指夜间频繁发作的OSA、低通气与高血压伴发或共存。OSA相关性高血压的特点包括：持续性血压水平升高，清晨高血压或夜间高血压，血压水平伴随呼吸暂停呈周期性的升高，或睡眠时的血压水平与呼吸暂停的发生、睡眠时相、低氧程度、呼吸暂停持续时间以及针对OSA的治疗效果有明显的相关性[7]。

1HDCP 相关性高血压的临床特点

研究发现，HDCP相关性高血压的特征是：正常情况下夜间血压水平下降的缺失，或者表现为白天-夜间血压水平差值的减小[8]；Oney和Meyer-Sabellek[9]对血压水平正常及高血压孕妇的动态血压水平特点进行分析，结果发现，重度子痫前期孕妇的血压水平节律现“反向”，即夜间睡眠时血压升高，多数子痫前期孕妇在夜间会出现高血压危象。Brown[10]研究了158例妊娠期高血压或子痫前期的孕妇，约45%的妊娠期高血压孕妇和80%的子痫前期孕妇存在睡眠时高血压，这部分孕妇的肾脏、肝脏疾病及血小板减少等母体并发症的发生率较高，且其新生儿的出生体质量更低；这些孕妇的动态血压监测或传统的血压监测所测量的晨起血压水平也更高。这些与OSA导致的夜间血压“非杓形”改变是相似的，提示OSA与妊娠期高血压、子痫前期之间可能存在共性关系。

二、HDCP与OSA的相关性

OSA 是 1 种临床常见病，在中年人群中，4%的男性和2%的女性患有OSA[11]。目前，OSA与高血压的相关性已经得到多项医学研究证实。2010年发布的《中国高血压防治指南 2010》中指出，50%～80%的 OSA 患者并发高血压，约30%的高血压患者并发OSA[12]；而在难治性高血压患者中的比例更高，约80%并发OSA[7]。虽然OSA患者并发高血压的概率较高，但由于各种原因，我国只有5%～10%的OSA并发高血压患者被确诊为继发性高血压，绝大多数最终因漏诊而仍按照原发性高血压处理。

妊娠期OSA的发病机制至今尚未见系统性研究。Pien等[13]的研究使用整夜的多导睡眠图（polysomnography, PSG）监测评价孕妇OSA的发生率，结果显示，妊娠早期、晚期的OSA发生率分别为8.4%、19.7%，高于非妊娠育龄期妇女的OSA发生率（0.7%～6.5%）；且随着妊娠的进展，呼吸暂停低通气指数（apnea hyponea index, AHI）逐渐增加，随着妊娠前的基础BMI及母亲年龄增加，妊娠晚期OSA的发病风险增高[14]。泰国学者Tantrakul等[15]纳入了高危孕妇（包括慢性高血压、子痫前期、妊娠期糖尿病、孕前肥胖或既往有不良孕产史者）为研究对象，动态研究不同妊娠时段OSA的发生率及睡眠呼吸障碍评价量表的价值，研究中，妊娠早期、中期、晚期的孕妇分别为 23、24、25 例，OSA 的发生率分别为 30%、33%、32%；多因素分析显示，妊娠前BMI、妊娠中期打鼾、妊娠期体质量的增加、妊娠晚期BMI与OSA的发病风险显著正相关。提示，妊娠期OSA的发病是一动态过程，不同妊娠阶段的OSA发病预测指标也不同。上述结果表明，妊娠期OSA的发生率较非孕期是升高的，并且表现出随着孕周增加，其发生率也升高的趋势；在慢性高血压、子痫前期等高危孕妇中，OSA的发生率更是显著升高。

关于OSA和HDCP的相关性研究，美国2003年全国范围的数据分析结果显示，在匹配了年龄、种族和肥胖因素后，OSA 患者中 HDCP 的发生率是未患 OSA 者的 4 倍[10]。O′Brien等[16]对是否患有HDCP的两组孕妇进行OSA发生率的分析，除了完成习惯性打鼾的调查量表，同时还进行整夜PSG监测，结果显示，51例HDCP 孕妇中，有21例（41%）诊断为OSA，而血压水平正常的孕妇中仅有19%患有OSA（P=0.005）。在HDCP孕妇中，非打鼾者的OSA都是轻度，而超 过 25%的打鼾者的 OSA 是中度或重度。在 HDCP 孕妇中，打鼾者较非打鼾者的 AHI 均值显著升高[分别为（19.9±3.1）、（3.4±3.1）次/h，P=0.013]、最低血氧饱和度显著降低[分别为（86.4±6.6）%、（90.2±3.5）%, P=0.021]。在 HDCP 孕妇中根据肥胖进行分层，打鼾的HDCP孕妇较非打鼾HDCP孕妇的 OSA 发生相对风险值2.0（95%CI 为 1.4～2.8）。提示，HDCP孕妇有未被充分认知的发生OSA的高风险，对于打鼾的HDCP孕妇应进行OSA的检测。前期研究也显示，妊娠中期的鼾症是子痫前期发病的独立危险因素[17]。其他研究结果也表明，OSA 是 HDCP 发病的独立危险因素[18]，OSA 与 HDCP 的发病显著相关（aRR=1.43，95%CI 为 1.18～ 1.73）[19]。叶红等[20]分析了合并OSA的子痫前期孕妇的临床 指标和炎症因子白细胞介素6、肿瘤坏死因子α的水平，结果显示，子痫前期孕妇的平均动脉压、24 h尿蛋白定量、炎症因子指标与AHI呈正相关，与最低血氧饱和度呈负相关。提示OSA可能是子痫前期发生和发展的1个危险因素，同时提示，要更多地关注肥胖孕妇、及时诊断是否存在OSA并给予相关的治疗，以避免因OSA导致的子痫前期的发生和发展。

当然，也有研究未发现OSA与HDCP的相关性。Facco等[21]的前瞻性研究中，纳入睡眠呼吸障碍性疾病（sleep-disordered breathing，SDB）高危因素的孕妇（孕前 BMI≥30 kg/m2、慢性高血压、孕前糖尿病、既往子痫前期史、双胎妊娠），在妊娠6～20 周和妊娠晚期分别进行客观的 SDB 评估，将 AHI≥5次/h定义为SDB（按照该定义，本研究中的SDB实际上就是指OSA），结果未发现妊娠早期或晚期的SDB与子痫前期有相关性。

三、HDCP孕妇应用持续气道正压通气治疗的效果评价

持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）已被成功应用于治疗 OSA、严重呼吸困难发作和子痫前期的孕妇[22]。子痫前期孕妇使用CPAP治疗后，其夜间的血压水平显著下降，夜间的血氧饱和度也得到了改善[8]。对重度子痫前期孕妇，经鼻CPAP（nCPAP）治疗降低了孕妇觉醒和睡眠时的平均动脉压，并且逆转了心排出量的下降[23]。由Poyares等[22]和Guilleminault等[24]进行的两项研究，评估了在妊娠早期对有发生子痫前期风险的孕妇进行CPAP治疗的潜在益处。1项对慢性高血压孕妇进行的随机对照研究结果表明，在妊娠早期（妊娠8周内）使用CPAP治疗，并结合规范的产前检查，可以更好地控制孕妇的血压水平，CPAP 治疗组的孕妇均未并发子痫前期，而9例未治疗组孕妇中有1例发生了子痫前期，CPAP治疗组的妊娠结局得到改善[22]。另1项对合并慢性高血压或肥胖的孕妇进行纵向的前瞻性研究中，在孕期使用CPAP治疗，患有慢性高血压的孕妇均未并发子痫前期，也不需要增加抗高血压的药物剂量，只有1例肥胖者发生了子痫前期；所有孕妇均很好地耐受了CPAP治疗[24]。尽管以上两项研究均有样本量小的局限性，但是结果还是令人鼓舞的。

四、推荐的妊娠期OSA管理流程

目前关于是否对子痫前期孕妇常规进行OSA的评价和治疗尚未达成共识。Pien和Schwab[14]推荐对怀疑患有OSA的孕妇应进行一系列的评估，包括仔细询问相关症状如打鼾、呼吸间歇、睡眠片段化和白天过度嗜睡，并检查是否存在上气道异常、颈围增粗、甲状腺功能减退、肥胖等易感因素。对于妊娠早期慢性高血压孕妇或新发的妊娠期高血压孕妇，建议在询问病史及查体基础上，进行夜间血氧饱和度的监测，对结果异常者行PSG检查，以明确OSA的诊断是否成立。Pien和Schwab[14]推荐，如果孕妇有以下情况，应采用CPAP 或其他治疗：AHI 为5～30次/h，偶尔有血氧饱和度<90%并有临床症状；ahi>30 次/h；经常性血氧饱和度<90%。治疗的主要目标是，维持血氧饱和度>90%，AHI<5次/h并缓解临床症状。

综上所述，妊娠早期的OSA孕妇由于存在低氧血症可导致胎盘浅着床，进而引起HDCP。孕妇一旦发生高血压，由于上气道水肿，反过来又会诱发加重OSA，后者可进一步导致子痫前期孕妇外周血管阻力的增加、全身动脉血压水平的升高及母体心排出量的降低，OSA 和 HDCP 两者形成恶性循环。有部分HDCP孕妇的高血压是OSA相关性高血压，因此，广大围产保健者应重视HDCP孕妇中OSA的筛查和诊断，以尽早明确是否为OSA所致的继发性高血压。对于已经诊断为 OSA 的 HDCP 孕妇，除了常规给予解痉、降压、镇静等治疗措施外，可以有指征地给予CPAP治疗，严密监测病情变化，对改善母儿的预后将大有裨益。尚需要前瞻性、多中心、大样本量的研究来深入探讨OSA与HDCP的关系。

    （本文转载来源：中华妇产科杂志）