引起癌症的基因突变往往也是癌症的弱点，这也就为科学家们创造了机会--可以开发能够选择性杀伤癌细胞的药物，而对正常细胞无影响。这个概念叫做合成致死，因为这些药物仅仅对突变细胞是致命的。来自美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）医学院和雅各布工程学院的研究人员近日就开发了一种筛选合成致死基因组合的新方法，这项技术发表在Nature Methods上，揭示了120个开发抗癌药物的新靶点。
“卵巢癌药物奥拉帕尼就是通过合成致死发挥效应的：当BRCA基因突变时，它可以抑制这个基因，从而杀伤这些突变细胞。”UCSD医学院临床导师和博士后John Paul Shen说道，“许多其他癌症也可以通过这种方式进行治疗，只是我们不清楚哪些基因突变组合具有合成致死效应。”Shen、UCSD 雅各布工程学院的博士后Dongxin Zhao、UCSD医学院计算生物学家Roman Sasik是这项研究的共同第一作者。
为了解决这些问题，研究团队开发了一种新方法，他们使用基因编辑技术CRISPR/Cas9同时检测数千个基因的合成致死效应。CRISPR/Cas9可以这样发挥功能：研究人员设计了一个引导RNA去匹配细胞中靶基因的某段特定序列，RNA就会引导Cas9酶结合并切割靶序列，而细胞随后可以修复破坏的DNA，但是由于并不能完全修复，因此该基因会在这个过程中失活。
在这项研究中，研究人员设计了一个具有两个引导RNA的CRISPR/Cas9系统：1）一个靶向肿瘤中常见的突变肿瘤抑制基因；2）一个靶向可以被抗癌药物扰乱的基因。他们针对3种实验癌细胞系（人宫颈癌、肺癌和胚胎肾细胞癌）中的73个基因应用了这个系统进行筛选，总计约150000种基因组合，随后他们检测了细胞的生长和死亡效应。
这种方式揭示了超过120个新的合成致死基因组合。
“通过这种方式鉴定潜在的基因相互作用能够揭示基因之间重要的功能相关性，例如对相同蛋白复合物或者信号通路的贡献者。”论文共同通讯作者、UCSD医学院教授Trey Ideker博士说道，“反过来，这能够促进我们对生物系统的基本了解以及药物开发。”
该团队鉴定出的许多基因相互作用仅在一种细胞系中具有合成致死效应，这意味着不同种类的癌细胞的合成致死效应不同，研究人员认为这对于未来的药物开发至关重要。
“接下来，我们将进一步优化我们的技术平台，使之更强大。”论文共同通讯作者、UCSD雅各布工程学院副教授Prashant Mali说道，“我们将扩大我们的基因网络，以此促进我们系统地鉴定新的组合基因靶标。”
（本文转载科技日报）
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