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MBio：发现调控HIV潜伏的重要宿主蛋白

点击次数：  更新时间：2018/5/5 13:59:27  

MBio：发现调控HIV潜伏的重要宿主蛋白

    5月1日，国际学术期刊mBio在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所王建华研究组的研究论文SUN2 modulates HIV-1 infection and latency through association with lamin A/C to maintain the repressive chromatin。该研究揭示了宿主蛋白SUN2与核纤层蛋白lamin A/C相互作用通过维持抑制性染色质特性调控HIV的潜伏。

    潜伏的HIV不能被抗逆转录病毒药物清除，这是当前实现HIV/AIDS根治的主要难点。根治策略的发展亟待潜伏机制的深入研究。HIV启动子 LTR（长末端重复）驱动的前病毒DNA转录水平的抑制是病毒维持潜伏的关键。LTR活性受到宿主因子和病毒本身蛋白的多重调控，其中LTR区域的表观遗传学修饰和染色质构象是调控其活性的关键因素之一。

    王建华研究组利用基因芯片技术筛选了多种能够调控HIV转录的宿主细胞因子，并对其中具有代表性的宿主因子进行了系列、深入研究。之前曾报道宿主因子Naf1(HIV Nef-associated factor 1)通过抑制NF-κB信号通路的激活，阻断LTR启动子驱动的病毒转录，维持HIV潜伏（Li C， et al.， 2016， J Virol）。

    宿主蛋白SUN2（Sad， UNC-84 domain protein）是在多种细胞中广泛表达的二型跨膜蛋白，定位于细胞内层核膜上，与核纤层蛋白Lamin A/C连接，增加细胞骨架的稳定性，在细胞有丝分裂、DNA损伤修复及调控信号通路和基因转录中起到重要作用。博士研究生孙玮玮等在王建华的指导下，发现Lamin A/C可把SUN2锚定到HIV-LTR的Nuc（核小体）-1和Nuc-2区域，该区域是LTR驱动转录的关键调控位点；SUN2/Lamin A/C与HIV-LTR的结合，抑制LTR驱动的HIV前病毒基因转录的启始和延伸；机制上，SUN2/Lamin A/C维持了HIV-LTR区域抑制性染色质特性，阻止包括磷酸化的RNA聚合酶II（RNA polymerase II，RNAPII）在内的转录因子至 LTR启动子的招募；干涉SUN2表达，发现LTR Nuc-1和Nuc-2组蛋白修饰H3K4me3显着增加，并发现姐妹染色单体间的距离增加，代表染色质向活跃形式的构象转换；TNF-α激活潜伏HIV或HIV的感染可使SUN2/Lamin A/C相互作用解离，也反过来证实SUN2/Lamin A/C相互作用对HIV复制抑制和潜伏维持作用，提示SUN2/Lamin A/C结合解离是启动HIV复制和潜伏再激活的先决条件。该研究发现调控HIV复制和潜伏的重要宿主蛋白，为抗病毒策略设计提供了宿主新靶点。

SUN2和lamin A/C相互作用调控HIV转录和潜伏。Lamin A/C把SUN2锚定至LTR Nuc和Nuc-2 区域，维持LTR区域抑制性染色质特性，阻止转录因子至LTR的招募，抑制LTR驱动的HIV前病毒基因的转录，维持HIV的潜伏；潜伏HIV的激活或HIV的感染可使SUN2和Lamin A/C结合解离，增强转录因子至LTR的招募，启动LTR驱动的HIV转录。

    该研究得到来自国家基金委、中科院及科技部艾滋病和病毒性肝炎重大传染病防治专项等的资助。