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2018 CSCO| HR+/HER2-晚期乳腺癌步入靶向治疗时代

点击次数：  更新时间：2018/9/26 10:18:13  

2018 CSCO| HR+/HER2-晚期乳腺癌步入靶向治疗时代

2018年9月19日~9月23日 ，第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年CSCO学术年会于厦门国际会议中心如期举行。本届大会的主题为“全力推进临床研究，谱写抗癌治疗新篇章”。在这一年当中，肿瘤学届也发生了很多大事，多个抗肿瘤新药走向临床。2018年7月31日，首个CDK4/6抑制剂哌柏西利获批，正式进入中国。为了更好的指导哌柏西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的应用，探寻最佳疗效预测因子，合理管理毒副作用，使得患者获益最大化，CSCO会议期间，召开“HR+/HER2-晚期乳腺癌步入靶向治疗时代”卫星会。会议特邀邵志敏教授和孙涛教授担任大会主席，并云集国内乳腺癌领域知名专家王树森教授、王殊教授等共同畅谈哌柏西利的合理应用。

邵志敏教授和孙涛教授担任大会主席，邵教授在开场致辞中指出，乳腺癌内分泌治疗经历近半个世纪的发展，从最初的他莫昔芬发展到目前的CDK4/6抑制剂，得到了长足的发展。CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中已经取得了重要的研究数据，今天的会议聚集CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌中的应用。 

王树森教授：靶向治疗时代的晚期乳腺癌诊治

王教授主要从以下三个方面展开介绍：

HR+晚期乳腺癌的治疗现状

乳腺癌内分泌治疗经历了卵巢去势（OFS）、他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制剂（AI）、雌激素受体下调剂（SERDs）等发展历程，到2015年首个CDK4/6抑制剂哌柏西利上市，疗效不断提高。国际国内多项指南均推荐，内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌标准治疗。然而，近20年来，HR+mBC内分泌治疗并未取得突破。内分泌治疗耐药是临床的主要挑战。CDK4/6抑制剂的问世不仅进一步推进了内分泌治疗临床获益；也推进了内分泌耐药人群的临床获益。目前，HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进入靶向联合治疗时代。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的临床优势

哌柏西利联合内分泌治疗已经在HR+mBC中开展了多项研究。PALOMA-1为一项随机对照、开放的II期研究。结果显示哌柏西利 + 来曲唑对比来曲唑单药显著延长PFS。安全性分析显示，哌柏西利 + 来曲唑组的不良反应可控。在此基础上，进行了III期PALOMA-2研究。结果显示，哌柏西利 + 来曲唑对比安慰剂 + 来曲唑治疗，显著延长PFS达13个月。基于上述研究结果，目前国际指南均推荐CDK4/6抑制剂用于HR+晚期乳腺癌的一线治疗。

未来CDK4/6抑制剂联合治疗方向

对于一线介绍CKD4/6抑制剂+AI治疗疾病进展后的患者，可以考虑CDK4/6抑制剂的持续使用，即CDK4/6i+AI → 哌柏西利+氟维司群模式。此外还可以考虑其他联合用药方案CDK4/6抑制剂联合其他药物。对于HR+/HER2+晚期乳腺癌，可以尝试CDK4/6i+抗HER2（哌柏西利+曲妥珠单抗±来曲唑）治疗模式。上述治疗策略，均有相关研究正在探索。

王殊教授：CDK4/6抑制剂的转化医学研究进展 

王教授主要从以下三个方面展开介绍：

转化医学与乳腺癌

转化医学是目前临床研究的重要组成，生物标志物使得临床治疗更精准、高效。在乳腺癌中，ER、PR、HER2、Ki67等生物标志物辅助乳腺癌分子分型诊断，不同分子分型乳腺癌预后不同。

CDK4/6抑制剂特定的生物靶向

CyclinD-CDK4/6蛋白复合物是G1-S期检查点关键调节因子。对3000多例人肿瘤标本进行检测，发现CCND1和CKD4扩增最常见的十大癌基因。目前，临床前研究已经在多个瘤种检测到CyclinD-CDK4/6通路异常。相比于传统内分泌治疗药物，CDK4/6抑制剂显示出全新的作用机制，通过抑制CDK4/6-Cyclin D 信号通路抑制细胞增殖。

CDK4/6抑制剂相关生物标记物分析

1. ER受体表达及变异

体外研究显示，Luminal ER+ 和 HER2扩增的乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂的抗增殖效果最为明显。在PALOMA-2研究中，按照ER蛋白水平评估PFS，结果显示哌柏西利联合来曲唑的疗效与ER蛋白不同表达水平无关。在PALOMA-3研究中，27%（106/396）的患者检测到ESR1突变，临床特征分析显示ESR1突变的患者骨转移发生率更高，且ERS突变与既往化疗敏感度、芳香酶抑制剂耐药性有显著关。PALOMA-3研究中，无论ESR1的突变状态如何，联合哌柏西利均可以获得PFS的延长、ORR和CBR的提高。

2. Rb、CCND1和Ki67表达水平

PALOMA-2研究中，不同Rb状态，联合哌柏西利均有临床获益；采用IHC法测定不同Rb蛋白水平，哌柏西利联合来曲唑均明显改善PFS。进一步根据CCND1状态评估，在CCND1阳性患者中，哌柏西利联合来曲唑对PFS有益；采用IHC法测定CCND1蛋白水平，哌柏西利联合来曲唑的获益与其表达高低无关。根据Ki-67状态评估PFS，结果显示PFS获益与Ki-67状态无关。 

3. PIK3CA突变状态

PALOMA-3中，相比于安慰剂，哌柏西利联合氟维司群更大程度上抑制C1D15的PIK3CA ctDNA 水平。进一步根据PIK3CA的ctDNA 水平评估哌柏西利的PFS获益，结果显示ctDNA水平低的患者获益更显著。 

孙涛教授：CDK4/6抑制剂治疗管理及病例分享 

孙教授首先回顾了PALOMA系列研究中AE数据，并分享了CDK4/6抑制剂的AE事件管理，最后结合实际病例进行现场演练。 

PALOMA系列研究中AE数据

汇总PALOMA系列随机对照临床研究中哌柏西利联合内分泌治疗的不良事件，结果显示，所有3个随机对照试验(N=872)中接受哌柏西利联合内分泌治疗的患者中最常见的(>20%)的AE包括中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲劳、恶心、口腔炎、贫血、脱发和腹泻。PALOMA研究中，嗜中性粒细胞减少症是可逆的，并可以通过方案规定的剂量或疗程调整进行管理。在PALOMA系列临床研究中，中性粒细胞减少性发热的发生率<2%，3-4级粒缺的发生率随时间降低，3-4级粒缺与感染无相关性。且研究发现治疗早期轻度粒缺的患者，不易在随后治疗周期中发生严重粒缺。PALOMA-3研究中，与≥3级粒缺风险增加的显著因素包括亚洲人群和基线ANC低于平均水平。哌柏西利与全血细胞减少症无关。

CDK4/6抑制剂的AE事件管理

可以通过血象监测和剂量调整有效的管理CDK4/6抑制剂的血液学毒性。血液学毒性治疗管理建议为哌柏西利治疗开始前、每疗程开始前、前两疗程第15天，临床必要时，检测全血细胞计数。对于前6疗程仅为1-2级粒缺的患者，后续每3疗程测全血细胞计数，于疗程开始时或临床必要时。非血液学毒性的治疗管理建议为1-2级无需调整剂量；3级以上非血液学毒性（如果坚持药物治疗），应该停止给药，直至症状缓解至≤1级或≤2级（如果不考虑患者的安全性风险），并使用较低剂量继续恢复给药。 

最后，孙涛教授和邵志敏教授对本次大会进行总结。本次会议主要讨论了HR+/HER2-晚期乳腺癌，近年来，随着新药上市，我们取得了一线内分泌治疗的PFS大于2年的好数据，随着CDK4/6抑制剂的应用，晚期患者的生存将会得到显著延长。但同时我们也面临很多新的调整，如如何筛选优质人群，如何进行药物的排兵布阵，我们任重道远。此外，在实践过程中，如何管理患者的安全性也非常重要的。未来，CDK4/6抑制剂可能会不局限于HR+的乳腺癌，在乳腺癌治疗上将会有更多的应用空间。