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磁共振成像技术在眼血-房水屏障中的应用进展

点击次数：  更新时间：2017/10/21 10:02:46  

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是利用原子核在电磁场内发生共振，吸收能量，随后发射出电磁波即磁共振信号，并经过计算机重建成像的一种技术。早期眼科MRI的研究大多局限于眼眶内外肿瘤，主要为眼部肿瘤的诊断及鉴别，而在眼内精细结构及房水循环中应用较少。近年来，随着MRI新技术的不断发展，其在眼部的应用研究逐渐集中在眼部功能性成像领域。

 

MRI在清晰显示眼部解剖结构的同时，利用其对氢质子变化的高度敏感性，可准确显示房水循环的变化，获取眼部病变解剖及功能、代谢变化的信息。它对眼内精细结构和房水循环变化的检测为多种眼部疾病的发病机制提供了新的理论依据，并对一些传统观点也有了新的改变。而增强MRI作为眼部药动学研究的一种新方法，是指通过静脉注射对比剂，缩短T1弛豫时间，增强病变组织的信号强度，增加其与正常组织的对比。该方法应用于血-房水屏障研究，不仅可直接观察眼前房及后房内造影剂的浓度变化，还可以活体动态观察房水的流动，从而了解眼血-房水屏障的变化及房水在眼前房与后房间流动的途径和规律。

 

增强MRI不仅能在静脉注射对比剂后检测到对比剂的眼内空间分布信息及排出途径，还能确定眼内药物转运梯度，成功地在活体内动态观察、定量研究对比剂在眼内的分布及渗透性变化。同时，磁化传递对比成像（magnetization transfer contrast，MTC）、瞬目伪影减少脉冲（blinking artifact reduced pulse，BARP）序列、眼前节分析系统等新技术的应用，大大提高了MRI检测眼内部病变的能力。现就MRI技术在眼血-房水屏障中的应用进展予以综述。

 

1.MTC

 

MTC是近年新兴起的一种成像方法，它可以有效增大组织间的对比度、改善磁共振的图像质量，使细微的病灶得到更清晰的显示。MTC技术是对大分子池中紧密连接的质子进行射频脉冲饱和，经交叉联结和化学交换的作用，将质子的磁化饱和性传递到附近的自由水分子，从而产生一种新的对比图像。由于晶状体出现混浊，一定会有组织成分的改变（包括组织的水合状态），所以MTC技术可以用于纵向研究白内障的发生及发展过程。Lizak等建立白内障动物模型，运用MTC技术观察其发展过程。结果发现，半乳糖血症型白内障的发生过程与糖尿病性白内障的发展一致；且与普通MRI相比，MTC能更早地反映晶状体的变化，即在临床发现晶状体改变之前，感兴趣区的图像数据分析就能显示晶状体组织的变化。

 

此外，Lizak等还通过MTC技术检查透明晶状体、不同类型白内障的志愿者，结果显示，MTC所获得的图像更加清楚，对晶状体、睫状体、角膜及肌肉组织的显示优于常规MRI扫描；虽然晶状体混浊的变化情况使用常规MRI扫描及MTC技术均能发现，但通过进一步图像对比分析发现，观察核性白内障使用MTC技术更好，观察皮质性白内障则用常规的MRI扫描更好。

 

2.动态对比增强MRI

 

动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced-MRI，DCE-MRI）是指通过高压注射器静脉快速团注对比剂后，观察同一组织在不同时间点信号强度变化规律的MRI检查方法。注射顺磁性对比剂可以改变组织的T1信号强度，并能观察到局部毛细血管的供血情况及对比剂向周围组织间隙的外渗变化。因此，DCE-MRI可用作评价器官组织的微循环、血流灌注和毛细血管通透性的变化，而对比剂进入组织内的浓度、毛细血管灌注量和弥散率随组织类型的不同也会发生变化。由于病理发展过程的影响，组织内的对比剂浓度、灌注量及弥散率会随之升高或降低。

 

目前，DCE-MRI技术已成为研究血-房水屏障及血-视网膜屏障较有价值的一种方法。其主要用于获取对比剂在体内组织空间上的瞬时性分布信息。Li等分别于活体兔和处死兔的结膜下注射体积不同的对比剂，通过DCE-MRI技术检测对比剂的信号强度，然后转换为浓度，计算药物的清除率。结果显示，注射不同体积的对比剂对清除率没有明显影响。同样，分别于活体兔和处死兔结膜下注射不同相对分子质量的对比剂钆喷酸葡胺（gadolinium diethylenetriaminepenta-acetic acid，Gd-DTPA）、钆白蛋白。结果发现，注射相对分子质量不同的对比剂对清除率差异有统计学意义，且Gd-DTPA在活体兔内的清除率是处死兔的9倍；Gd-DTPA在活体兔内的半衰期为22min，而钆白蛋白在活体兔内的半衰期为5.2h。

 

3.眼部MRI伪影抑制技术

 

在进行眼部MRI检查时，由于眼睑、眼球的不自主运动，容易在MRI图像上出现各种不同形状和不同信号的伪影，造成图像模糊不清，这些均属于运动性伪影。若要观察眼内眼前节的细微结构，或对血-房水屏障及房水循环进行研究，必须尽可能地减少眼部运动伪影。而减少眼球和眼睑不自主运动导致的磁共振伪影通常有两种方法：①要求接受检查者在MRI扫描过程中尽量保持不动，睁开眼睛注视眼前方的一个固定目标，但这种方法容易导致受试者瞬目而引起的眼睑运动伪影；②要求受试者轻轻闭上眼睛，扫描的间歇中可以瞬目数次，但在闭眼的情况下又很难让眼球一直保持固视。

 

Obata等专门设计了一种BARP序列。这是一种采用类似心电门控技术，用于减少眼部扫描时瞬目伪影的扫描序列。与心电门控技术不同，BARP序列采用外部激发系统替代从心电图上获得的心电脉冲，在扫描过程中，每5秒中有1.5s静止期，同时训练患者在静止期时采取有节奏的瞬目，这样在有效扫描期内可以尽量减少瞬目产生的运动伪影。与扫描时随机瞬目相比，BARP静止期同步瞬目可得到更清晰的MRI图像。

 

在为眼眶肿瘤患者进行MRI检查时，部分患者因运动伪影而导致图像不清晰，从而影响了肿瘤分期的判断。Hosten等和Lemke等于眼球后注射适量的麻醉剂，并分别在麻醉前和麻醉后进行MRI扫描。通过测量信噪比和对比噪声比，对麻醉前后的MRI图像质量进行评价。结果显示，眼球后注入麻醉剂患者的图像质量得到明显提高，且平均信噪比提高了4倍，对比噪声比提高了6倍。眼球后麻醉虽然是一种侵袭性的检查方法，有一定的风险，但对于不能有效控制眼球运动的患者，特别是眼眶内的肿瘤，必须根据肿瘤的分期决定手术治疗方案，对其进行眼球后麻醉也是可行的。此外，磁共振图像的信号强度还与邻近组织结构相关，不同组织间界面的磁敏感性不同，会导致局部磁场强度的不均匀性，从而产生化学位移伪影。为了减少这种伪影，Bert等在受试者的眼睛上覆盖湿润的纤维素垫，以提高图像质量。

 

4.MRI在眼前节生物测量中的应用

 

由于裂隙灯照相受眼前节解剖结构的限制，加上虹膜对晶状体的边缘有一定遮挡，所以影响了裂隙灯眼前节结构的准确显示。A超虽然能测量晶状体的厚度、前房的深度、眼轴的长度，但不能对睫状肌进行定位，也不能清晰地显示晶状体的形状；而B超检查因为眼球的不自主运动，不能获得清晰的图像。

 

目前，基于Scheimpflug原理的三维眼前节分析系统图像清晰、分辨率高，可以清晰显示眼前节的结构，并能定量分析药物代谢，但其图像扭曲。而MRI可以克服这一缺点，获得清晰无变形图像。Koretz等将这两种方法所测得的数据进行统计学分析，结果显示两者的数据基本一致，除了晶状体的后曲率半径不同外，前房的深度、眼前节长度、晶状体的厚度和前曲率半径差异无统计学意义。

 

随后，Dubbelman等也对Scheimpflug系统和MRI所测得的晶状体后曲率半径数据进行了对比，发现两者无差别。Strenk等和Silverman等使用高清MRI技术对眼前段结构进行研究，不仅获得了没有失真的晶状体图像，还能显示晶状体与调节结构的关系。在高清MRI用于眼前段研究之前，人们并不十分清楚眼内晶状体赤道部的直径、睫状环的直径随年龄改变而发生变化的规律。Richdale等发现，随着年龄的增加，睫状环的直径和晶状体周围的空间明显减小，而睫状肌的收缩能力只是轻度下降。可见，在调节状况下，睫状环的直径变化与睫状肌并不一样；在非调节状况下，晶状体的厚度与年龄相关，而晶状体赤道部的直径与年龄不相关。

 

5.MRI在眼部药动学研究中的应用

 

静脉注射是治疗眼部疾病的一种常用手段，因为眼血-房水屏障的存在，静脉用药后进入眼内局部治疗部位的有效药物浓度非常低。虽然过去人们努力尝试用各种方法来研究眼部的药动学，但取得的进展非常有限，一些重要机制并不完全清楚。过去，常用荧光标记法、组织内药物萃取及放射自显影技术等方法来研究眼部的药物渗透和代谢。Freddo用荧光标记过的辣根过氧化物酶分别注入兔及猴的静脉，10min左右前房内可检测到荧光，液氦迅速冷冻，真空下用冰刀切割后用电子显微镜观察，显示辣根过氧化物酶从睫状体的基质运动到虹膜基质，大约8min可见虹膜根部的前表面染色；通过计算机模型研究显示，蛋白并没有进入后房，而是首先进入前房，且蛋白质进入房水的通路和房水的分泌通道是分开的，存在蛋白旁路。但是，荧光测定法不能直接测量后房的染色情况。

 

此外，组织内药物萃取，也需要处死大量动物，且不能完全抽取眼部各结构内所需要分析的药物，同时荧光标记法、组织内药物萃取及放射自显影技术均不能在活体人眼上进行研究，结论是否可以直接推论到人眼仍不清楚。而放射自显影术虽然可对眼部的药物代谢进行定量分析，但缺乏空间分布的信息。增强MRI应用于血-房水屏障研究，可直接观察后房结构及眼前、后房间房水流动的途径和方向。MRI能够在静脉注射对比剂后，检测到对比剂的眼内空间分布信息及排出途径，由于Gd-DTPA的相对分子质量远小于血浆蛋白，故其能通过血浆蛋白所不能进入的屏障。如果从房水中检测不到Gd-DTPA，可以认为房水中的血浆蛋白水平非常低。此外，MRI还能确定眼内药物转运梯度，定量研究对比剂的空间分布及渗透性。其机制是：在磁共振检查中，对比剂的浓度虽然不能被直接检测到，但可以通过信号强度的改变而间接测量；由于对比剂改变了氢质子的弛豫性能，缩短了T1弛豫时间，使得图像的信号增强，故通过信号强度的改变可以计算出对比剂在眼内各部位的浓度。

 

Li等分别在活体兔和处死后兔的结膜下注射不同浓度的对比剂（二氯化锰），连续扫描，观察对比剂在结膜下的扩散情况及清除途径。结果发现，活体兔结膜下注射对比剂后，渗透至眼内的药物浓度非常低，前房、后房、睫状体及玻璃体内均未检测到增强的T1信号，且进入眼内的药物浓度低于结膜下注射药物浓度的0.05%；而处死兔结膜下注射对比剂后，可以在眼前节检测到增强的T1信号。因此认为，睫状体是药物被动转运进入眼内的最主要路径。经静脉或经结膜注射对比剂后，对比剂进入眼后段的药物浓度非常低，提示可能还存在其他因素阻碍药物的渗透，包括脉络膜组织和巩膜外静脉间的流体压力不同而造成的反向对流。

 

6.MRI在眼血-房水屏障中的应用研究

 

在房水的分泌和循环过程中，血-房水屏障可以选择性地允许一部分小分子和水溶性物质通过，同时阻止另外一些物质通过，以维持房水的成分不变及正常的房水循环。中等大的分子和部分水溶性物质可以以不同的速率通过血-房水屏障，但比它们通过毛细血管壁要慢得多。目前，哺乳动物眼的房水屏障已基本阐明，其主要组成部分为睫状体非色素上皮屏障及虹膜血管的内皮屏障。Mestriner和Haddad认为，血浆蛋白是通过房水屏障先进入后房，再随房水循环到前房。若此观点正确，那么前、后房的蛋白浓度则没有差异。而Freddo的研究显示，蛋白并没有先进入后房，而是首先进入前房，蛋白质进入房水的通路和房水的分泌通道是分开的。且激光蛋白细胞检测仪由于周边虹膜的遮挡，也无法观察后房的情况。但增强MRI可以避免上述问题，其应用于血-房水屏障可直接观察后房，更重要的是可以在活体内动态、实时观察并得到实验数据。

 

Kolodny等最先使用增强MRI观察血-房水屏障和对比剂注射后眼内的分布，结果显示，前房的信号缓慢增强，而后房始终为弱信号。毛晓春等用增强MRI来观察人眼，结果依然如此。荧光标记法及增强MRI检查结果均显示，血源性蛋白质是通过虹膜根部进入前房，而不经过后房，这一蛋白旁路已在兔、猴及人眼中通过MRI检测得到证实。匹鲁卡品长期使用能引起房水闪辉，前房闪辉是由于抗青光眼药物破坏了血-房水屏障，增加了睫状上皮的通透性。且还有研究者认为，这是使用匹鲁卡品后引起的“缩瞳性虹膜睫状体炎”。但是，这些结论一直缺乏直接的证据。

 

增强MRI证实，房水中的血浆蛋白经睫状体基底部进一步扩散至虹膜根部而进入前房，而在后房中未检测到信号增强。Freddo等以3%匹鲁卡品滴眼液滴眼，静脉注入对比剂后扫描，结果发现睫状体的信号迅速增强；试验过程中，前房信号缓慢增强，而双眼后房始终为低信号。由此得出，房水的分泌和血浆蛋白进入房水的入口是半独立通路，蛋白质并不是先进入后房，而是先进入前房，使用缩瞳药匹鲁卡品后并没有破坏血-房水屏障。然而，抑制房水生成的药物治疗青光眼也可引起房水闪辉。过去认为，是药物破坏了血-房水屏障的紧密连接。最新的研究则解释，药物使房水分泌减少，而血浆蛋白则持续进入前房，导致房水中蛋白质的浓度升高。此外，研究证实的蛋白旁路并不适用于所有蛋白，前房内蛋白与血浆蛋白的成分并不是完全一致的。与人眼不同，兔眼的脉络膜血流更快，从而加快了药物的清除。

 

7.小结

 

近年来，MRI在眼部疾病的应用已不再局限于眼内及眼外肿瘤的诊断。随着MRI技术的发展，眼部MRI着重于眼内的药动学、血-房水屏障的研究，并对眼前节的解剖和多种眼部疾病的发病机制有了更新的认识，改变了以往的一些传统观点。目前，只有MRI检查能够非侵袭性、可重复、客观地进行眼内血-房水屏障研究，并提供眼内结构和代谢数据，下一步可将MRI用于青光眼和葡萄膜炎病理生理机制的研究，为进一步明确血眼屏障改变在青光眼和葡萄膜炎发病机制中的作用提供新的研究方法。

 

（本文转载医学综述2017年5月第23卷第10期）