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IDH1/2基因突变与神经胶质瘤关系研究进展

点击次数：  更新时间：2017/8/11 16:27:12  

脑胶质瘤目前的治疗方式仍然是以手术为主、辅以术后放化疗的综合治疗，手术质量影响脑功能（运动和语言）、认知功能以及生活质量。脑功能网络已得到神经科学研究者的广泛认同，成为脑科学及临床医学的研究热点。提高人们对脑功能网络的认识，对于选择手术方式，改善手术质量，提高病人的生存质量，有重要的临床意义。因此，深入研究脑胶质瘤病人的脑功能网络很有必要。本文结合现有的文献报道，对脑胶质瘤病人的脑功能网络的发展历程、研究方法以及默认网络（default mode network，DMN）、中央执行网络（centre executive network，CEN）和突显网络（salience network，SN）三个最重要的功能子网络的神经科学基础、网络功能以及临床相关研究进展进行综述。

1.静息态脑功能网络的发展历程

借助静息态功能磁共振技术（resting state functional magnetic resonance imaging，RS-fMRI）技术，BISWAL等在1995年证实静息态下脑自发有序活动的生理意义，研究证明自发的神经活动（spontaneous neuronal activity，SNA）在大脑的神经电生理研究方面具有重要意义。LOGOTHETIS等证实人类大脑在静息状态下的低频振荡信号是大脑在进行固有的神经活动时发出的规律信号。GREICIUS等证明大脑在静息状态下存在着持续活动的脑功能网络。DAMOISEAUX等随后发现人类大脑存在静息态网络（resting state networks，RSN）。SALVADOR等在经自动脑解剖学标志（automated anatomical labeling，AAL）构建人类大脑全部脑区的功能连接网络。脑功能连接网络主要由多个功能子网络组成，目前的研究水平主要集中在整体功能连接模式上，同时向子网络的纵深方向推进，受到广泛关注。

静息态脑功能连接网络在研究大脑的组织运行模式、认知功能活动的协调以及各种脑部疾病的病理生理机制方面，提供极其重要的技术手段。脑胶质瘤病人临床上多数表现为广泛性的认知功能障碍（cognition deficit，CD），脑功能网络的异常模式可能更适合用来分析脑胶质瘤的病理生理机制。脑功能连接网络损害导致认知功能障碍的观点目前尚未得到大样本临床客观证据的验证，有必要深入研究。

2.静息态脑功能网络的研究方法

方法包括：①基于种子点的静息态功能连接（resting state functional connectivity，RSFC）。②独立成分分析（independent component analysis，ICA）。③低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）。④任务诱发激活或者负激活（task-induced activation/deactivation）。⑤弥散张量成像（diffuse tensor imaging，DTI）技术。⑥图论（graphic theory）分析技术。

3.静息态下DMN、CEN和SN的神经科学基础及功能

3.1DMN

DMN是最基本的大脑固有的静息态脑功能网络。RAICHLE等在2001年首先将大脑不执行外在任务时回归到基线状态的功能脑区定义为DMN。GREICIUS等通过种子点连接分析的方法证实DMN的存在。目前认为DMN是由若干个功能联系紧密的脑区组成的大脑网络系统，综合众多学者的研究结果，功能脑区主要包括：内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，MPFC），Brodmann’s区（Brodmann’s area，BA），BA8/9/10/11/32/47；前扣带回皮质（anterior cingulate cortex，ACC），BA24/33；后扣带回皮质（posterior cingulate cortex，PCC）/前楔叶皮质（precuneus cortex，PC），BA23/30/31和BA7/19；双侧角回（bilateral angular gyrus，AG），BA39/40；双侧外侧颞叶皮质（bilateral lateral temporal cortex，LTC），BA19/37；双侧海马（bilateral hippocampus，BH），BA30/36。

DMN在执行外在任务时呈负激活状态，而在执行与内部心理有关任务例如内省、自我监控和未来设想等，呈正激活状态，并且负/正激活状态与任务负载量存在明显的相关关系。BUCKNER等提出两个对立统一的DMN功能假设，即自发认知功能（spontaneous cognition，SC）与外部环境监控功能（monitoring the environment），并得到MANTINI和VANDUFFEL学者的认可，在人类应对外界环境动态变化的过程中，DMN整合内部资源和监控外部环境，更有利于作出决策与计划，使人体更好适应各种环境变化。

3.2CEN

CEN是静息态下大脑本身固有的内在核心网络之一，能够对各种信息进行整合并进行认知加工，在执行某一特定功能并实现特定目标的过程中发挥重要作用，具有高级的认知加工功能。DAMOISEAUX等采用概率ICA的方法证实CEN的存在。CEN主要节点包括：背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），BA6/8/9/10/46；后顶叶皮质（posterior parietal cortex，PPC）和顶内沟（the intraparietal sulcus），BA5/7/40。

目前DLPFC被认为是CEN的关键神经解剖学结构基础，同时前额叶皮质功能也与心理、情感、人格和行为的改变息息相关。CEN作用包括：①能够处理工作记忆信息，与检索和提取记忆、学习和逻辑推理等功能密切相关。②能够对多重任务进行处理，对目标导向行为的判断与决策进行调控。③在制订执行计划和任务管理方面发挥决定作用。④在监控、注意、抑制等方面有重要作用。

3.3SN

SN属于正激活网络，与DMN存在拮抗作用。SN主要由以下三个大功能脑区组成：双侧前脑岛皮质（bilateral anterior insula，AI/insSN），BA13/14/15/16脑岛皮质分区仅存于猴试验，目前暂无人脑脑岛BA分区；前扣带回皮质（anterior cingulate cortex，ACC/accSN），BA24/32/33；腹外侧前额叶皮质（ventrolateral prefrontal cortex，VLPFC），BA44/45。SN功能包括：①对DMN与CEN两个脑功能网络之间的功能转换进行动态调节。②处理刺激性事件的显著性信息，能够从各种认知情感信息中鉴别出最显著的突显信息。③协调处理内在与外在刺激信号，整合各种认知感觉信息，指导目标行为活动。④在执行复杂任务的决策中起重要作用。

4.静息态下胶质瘤DMN、CEN、SN的研究现状

ESPOSITO等研究发现：脑胶质瘤病人DMN的功能连接在内侧前额叶皮质明显下降，而在海马区域功能连接明显增强。HARRIS等研究发现，脑胶质瘤病人的DMN网络完整性明显下降，肿瘤位于左顶叶DMN完整性受损大于额叶，高级别肿瘤病人的DMN完整性较低级别明显下降。MAESAWA等通过ICA方法对12例左额叶脑胶质瘤病人的静息态脑功能网络进行研究，发现脑胶质瘤病人的DMN和CEN功能连接明显下降，并且与认知功能、智商有关，而SN功能并没有出现显著性改变，可能与SN的重要节点右侧前部脑岛的完整保留及功能代偿有关。因此，作者认为：脑胶质瘤病人脑功能网络出现改变，并且这种改变与认知功能障碍存在相关关系，但具体机制尚不清楚。

5.静息态下DMN、CEN和SN应用研究在胶质瘤诊疗中的价值及展望

DMN是静息态下大脑固有的最重要的脑功能网络，与认知功能、意识状态等密切相关；CEN与执行功能等高级认知功能密切相关；SN对其他脑功能网络具有重要的调节作用。脑胶质瘤的DMN、CEN和SN尚处于初级探索阶段，三者之间的相互关系有待进一步验证，其优缺点以及对临床的指导意义尚不清楚。由于成像技术的限制，目前局限于脑区之间的研究，将来必定向神经元组和神经元方向发展。这种研究方法只需要受试者在静息状态下平卧完成功能磁共振检查，依从性较好，通过各种计算机数据处理方法就可以了解脑功能网络的状况，重复性好，可操作性强，方便快捷，容易推广，最大程度上避免被试者不能配合检查的情形，尤其适合在临床脑部疾病病人无法配合完成复杂认知功能任务的情况下推广使用，结合临床上各种认知功能评估手段，能够进一步探索病人临床症状、认知功能与脑功能网络之间的因果关系。

脑胶质瘤静息态脑功能网络的研究处于不断探索发展阶段，现阶段探讨脑胶质瘤的脑功能网络与认知功能关系的研究报道较少。脑胶质瘤静息态脑功能网络与脑功能解剖分区之间的关系尚不明确，脑功能网络皮质与皮质下解剖功能定位并不清晰，期望在不久的将来，静息态脑功能成像技术能够在脑胶质瘤的预测、诊断和治疗评估等方面发挥重要作用，制订出脑功能图谱继而进一步指导临床手术。

(本文转载中国微侵袭神经外科杂志2017年1月第22卷第1期)