阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以记忆力损害为主要表现,起病隐匿的进展性神经退行性疾病。该病临床上还表现为语言障碍、认知功能障碍、人格障碍以及行为改变等。AD的发病率随着年龄的增长呈近似指数的增长,2010年全世界约有3 560万AD患者,2050年预计将增至1.154亿人。2005年我国约有598万AD患者,2020年将达到1 020万,到2040年将达到2 250万,成为AD第一大国。
目前对于AD的治疗手段十分有限,主要以药物为主,包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂以及脑细胞代谢促进剂等。由于目前对AD的致病机制知之甚少,虽然在药物研发时投入大量的人力、物力和财力,但结果并不理想。根据clinical Trails官方网站统计(ClinicalTrail.gov),2002年至2012年共有244种正在研发的针对AD的注册药物进行了临床试验,最终仅1种药物通过美国食品药品监督管理局的审核进入市场。AD药物研发的失败率(99.6%)比癌症药物(81%)更高,且药物治疗不能缓解疾病进程,疗效不尽人意。治疗手段的缺乏严重威胁当前老龄化社会。AD进展到中晚期时其治疗效果有限,给社会和家庭带来了巨大的经济和精神压力。AD的病因尚不明确,其发病机制十分复杂。AD发病机制的假说包括胆碱能神经异常学说、代谢障碍学说、自由基与凋亡学说、兴奋性氨基酸毒性学说以及基因遗传学说等。这些假说皆部分地解释了AD的发病机制,但未能全面的阐明胆。
AD的病理表现为异常蛋白的蓄积(包括β淀粉样蛋白和tau蛋白)、神经元突触功能异常以及迈内特基底核(nucleus basalis of Meynert,NBM)中胆碱能神经元的选择性丢失或萎缩等。早期AD在正电子发射断层显像术及计算机断层显像术(positron emission tomography—computed tomography,PET—CT)和单光子发射计算机断层显像术(SPECT)检查中常表现为颞叶、顶叶联合皮质、扣带回等葡萄糖的摄取下降。静息态脑网络相关研究显示,老年人和AD患者的默认脑网络与正常人相比存在缺陷。目前脑刺激治疗方法主要有无创的重复经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)、经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)以及有创的脑深部电刺激术(deep brain stimulation,DBS)。本文重点探讨DBS治疗AD的最新进展。DBS是将刺激电极立体定向植入目标靶点后给予电刺激,以期获得理想的效果。DBS目前被用于治疗多种中枢神经系统疾病如帕金森病、癫痫、躁郁症、神经性食欲缺乏、强迫症、抽动秽语综合征、成瘾、疼痛、肥胖,亦为新兴的AD外科治疗方法。
前期多项动物实验研究表明,穹窿、丘脑前核(anterior nucleus of thalamus,ATN)或内嗅区(entorhinal cortex,EC)DBS可兴奋Papez环中的多个结构,并可使海马发生增多。
一、DBS手术靶点的选择
1.NBM:NBM位于苍白球下的无名质内,下丘脑前部的上外侧,紧邻前连合,在记忆的形成中发挥重要作用。1872年NBM由Meynen首次报道,将其描述为一组位于人类基底前脑区的大细胞增色神经元,在AD早期即可出现变性改变。1985年TumbuU等报道了世界上首例采用DBS治疗AD型老年痴呆症的病例,对1例74岁的男性中度AD患者以NBM为靶点行左侧DBS治疗,术后采用低频刺激(3 V,50 Hz,210 ms)。虽然该患者的认知并未出现明显改善,但行正电子发射断层显像术(PET)检查发现右侧额叶、颞叶、顶叶以及枕叶的葡萄糖利用率分别下降21%、24%、10%以及7.5%,而治疗侧额叶和枕叶的葡萄糖代谢率分别下降12%和4.1%,顶叶并无明显变化,治疗侧颞叶的代谢率则增加约1.5%。虽然这项研究并未找到临床症状改善的证据,但证明了迈内特基底核脑深部电刺激术(nucleus basalis of Meynert-deep brain stimulation,NBM-DBS)的安全性和可操作性,在病理生理基础上证明了DBS的有效性。
Kuhn等将NBM作为刺激靶点,对6例AD患者行DBS治疗,连续刺激12个月并进行阿尔茨海默病评定量表认知分量表(Alzheimer s Disease Assessment Scale-Cognitive component,ADAS-cog)、简易智力状态检测量表(mini mental state exam,MMSE)等评估。其中1例ADAS.Cog评分有所改善,2例趋于稳定,3例认知功能继续恶化。Freund等对1例71岁的男性帕金森病痴呆患者进行了丘脑底核脑深部电刺激术(subthalamic nucleus-deep brain stimulation,STN-DBS和NBM-DBS手术。先给予丘脑底核(subthalamic nucleus,STN)电刺激后患者的运动症状明显改善,继而进行NBM电刺激,术后发现患者的所有认知评分均有提高。为验证NBM-DBS的远期疗效,刺激器被关机一周,关机后患者的认知状态回复至术前基线水平,而再次开机后其认知提升至关机前状态。其后另一篇文献报道,这例患者的失用症在STN和NBM的刺激下改善并得出结论,认为NBM-DBS对患者的认知功能有广泛的积极作用,其原因可能是DBS对NBM皮质投射调节的结果。Hardenacke等质疑NBM是否为治疗AD的最佳靶点,因为仅仅依据AD的病理学特征表现为NBM变性,并不足以支持NBM可作为DBS治疗AD最佳靶点的观点。以帕金森病为例,DBS治疗帕金森病现已广泛应用于临床,但DBS的最佳靶点并非病理上表现为变性的黑质,而是STN和苍白球。
2.穹窿/下丘脑:穹窿呈“C”形,是下丘脑最大的传人纤维束,同时也是海马和内侧颞叶重要的传入传出通路。Fontaine等在110例AD患者中,选择了1例完全符合入组标准的轻度AD患者行双侧穹窿DBS,其术后1年的MMSE评分较基线无明显改变,PET检查提示颞叶代谢增高。smith等选择了5例平均年龄为62.6岁的轻度AD患者,以穹窿为靶点行DBS,术后1年行PET-CT检查,发现额-顶-颞-纹状体-丘脑网络以及额-顶-颞-枕-海马网络糖代谢增强,与之相关的是术后患者的认知功能、记忆力以及生活质量较基线均有提高。文献报道,6例行双侧穹窿/下丘脑DBS的患者术后给予低频刺激并随访1年,发现DBS激活了包括海马、海马旁回、EC的记忆环路,且激活了大脑的默认网络;PET-CT检查提示葡萄糖区域代谢率增高,且与阿尔茨海默病评分量表(Alzheimer’s disease assessment scale,ADAS)和MMSE量表的变化相关。
Sankar等的研究表明,穹隆/下丘脑DBS可改变大脑结构。该研究对6例行双侧穹窿DBS术后的AD患者随访1年,通过MRI测量患者的海马、穹窿、乳头体的体积,并与海马的葡萄糖摄取进行相关性分析,发现临床反应较好的2例患者海马体积增大,1例海马体积保持不变,且海马体积变化与葡萄糖代谢、颞区的体积增大有明显的相关性。给予穹窿高频刺激后发现患者的自传体记忆较前改善。sankar等将行DBS的AD患者与数据库中AD患者的海马体积进行比较,发现DBS治疗可延缓AD患者海马的萎缩。该研究表明,DBS在神经环路上影响神经退行性变疾病患者脑萎缩的进程,第一次在体积变化上提供了证据。
Hamani等在采用穹窿/下丘脑DBS治疗病理性肥胖时,发现腹侧下丘脑电刺激自发地引起了自传体记忆事件。以标准低分辨率电磁断层成像方法检测脑区的激活情况,结果提示以海马和海马旁回为主的内侧颞叶激活,表明下丘脑电刺激可调节患者的边缘活动,提高记忆功能。
3.EC:EC是梨状叶的1个分区,位于海马旁回前部,在人类长时记忆和空间、逻辑学习中发挥重要作用。Stone等报道,进行小鼠内嗅区脑深部电刺激术(entorhinal cortex-deep brain stimulation,EC-DBS)后给予高频刺激,可见齿状回细胞增殖并整合到海马记忆回路,从而改善了小鼠水迷宫实验结果。Stone等认为EC-DBS改善记忆的机制或可用海马齿状回神经发生的激活来解释。Suthana等筛选了7例药物难治性癫痫患者,6例行电极植入术后给予EC电刺激(其中5例至少有一侧海马植入了电极,4例EC和海马均植入电极),同时记录了海马脑电。结果发现,刺激EC可提高空间记忆(内侧颞叶),并重置海马theta节律,该节律被认为与记忆关系密切。然而,给予海马刺激后,与术前基线相比,无论是患者的空间记忆能力抑或计算能力均无明显变化。由于该研究的对象均为癫痫患者,尚不能明确癫痫对脑功能和实验结果是否有不可知的影响。EC电刺激对记忆的良性影响使EC成为DBS治疗AD有潜力的靶点之一。
4.海马:海马位于颞叶,属于大脑边缘系统,主要与记忆和学习相关。有文献报道,7例癫痫患者行双侧海马电极植入术,术后给予单侧靶点电刺激,患者的记忆能力无明显改善。AD患者的海马表现为体积减小、萎缩的特点,DBS提高记忆力的机制多与海马发生的增多、海马体积增大相关。但是,对海马直接的电刺激并未达到其他靶点刺激的结果。海马能否作为AD的治疗靶点尚需进一步证实。
5.其他可能改善痴呆、提高记忆的靶点:
(1)ATN:Hamani等对应用皮质酮治疗的大鼠给予ATN—DBS,1个月后大鼠延迟性非样本匹配任务(delayed-non-matching-to-sample)表现较术前改善,且海马发生增加。Zhang等将48只小鼠分为3组,分别行ATN、EC、穹隆DBS,术后发现前者对大鼠识别记忆的改善不及后两者。究其原因,可能是EC和穹隆直接与海马连接,而ATN则通过Ec和穹隆与海马联系。
(2)脚桥被盖核:Stefani等对6例认知正常的帕金森病患者行脚桥被盖核和STN脑深部电极植入术,1年后在脚桥被盖核最佳参数刺激(低频刺激,25 Hz)下行18F-脱氧葡萄糖PET检查,发现腹侧纹状体代谢增高,考虑脚桥被盖核电刺激可能与联想和边缘系统的易化作用有关。此外,可能改善痴呆、提高记忆的靶点还包括乳头丘脑束¨扎等。DBS的关键是选择最佳靶点从而提高疗效,最大程度地改善患者的临床症状。在现有已知靶点中找到最佳者和探索新的靶点亟需更多、更大样本量的研究。
二、临床评估方法
DBS一般在术前3个月或1周评估患者的认知、情绪等基线水平,可应用的评估量表包括MMsE,蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)),临床痴呆分级量表,ADAs,ADAs—Cog,韦氏智力测试简易版,韦氏成人智力量表,自由和线索选择性回忆测试,字色干扰测验,听觉一词汇学习测试,连线测试A、B,自传体记忆测试,汉密尔顿焦虑抑郁量表,贝克抑郁量表,蒙哥马利抑郁量表等。开机后手术安全性的评价可通过监测患者的卧立位血压、心率、体质量、体温以及记录食欲、性欲、梦游等的变化实现旧。。术后可设置时闯点如3个月、6个月、1年以分别评估开机刺激后的量表得分,并与基线比较,进行统计学分析。条件允许的情况下可在术前和术后分别进行18F一脱氧葡萄糖PET和静息态脑网络的检查,比较两者术前、术后的代谢或激活情况,为评估疗效提供更多手段。
三、DBS的安全性
上述研究中,关于不良事件的报道较少,严重不良事件如死亡则未见报道。Ponce等进行多中心ADvance研究以探讨双侧DBS的安全性。该研究由7家医疗中心参与,共纳入42例轻度AD患者,均行双侧穹窿DBS,术后评估了电极位置与目标靶点之间的平均误差,约为(1.5±1.0)mm。在90 d的围手术期中,25例患者发生了67起不良事件,其中7起较为严重。1例患者出现2次严重的头痛、恶心以及呕吐,导致住院时间延长;2例则因严重感染导致双通道脉冲发生器外置;1例因电极位置错误重新调整;1例并发慢性硬膜下血肿。无一例出现神经功能障碍和死亡,提示患者对双侧穹窿DBS的耐受性较好。
四、DBS改善AD的机制
DBS重塑脑内结构可能与神经发生和神经炎树枝状分枝的增多有关,脑体积的变化可能是轴突重塑、突触发生、胶质细胞再生、神经元体积增大、微血管形成、细胞外液增多或上述因素叠加造成的。有学者认为,NBM—DBS的机制与胆碱能系统以及AD可能是一种类似阮病毒的蛋白质构象病之间的关系密切。此外,胆碱能系统可间接影响皮质中的AB浓度,尤其是毒蕈碱M.受体的激活可减少Ap的产生及其在脑脊液中的浓度,故NBM电刺激激活胆碱能系统可使有神经毒性作用的AB斑块生成减少。突触胆碱能系统在整个AD进程中表现出变异性和时间性,究竟认知减退的病理变化是始于NBM核的突触前神经元,抑或海马和新大脑皮质的突触后神经元目前尚不明了。然而,这一问题的解决,对临床医生应选择病程处于何种阶段的AD患者行DBS治疗方能取得最佳疗效、避免不良反应至关重要。胆碱能系统与多种神经系统疾病相关,如癫痫、神经分裂症、抑郁以及痴呆,且NBM的解剖位置邻近视束和下丘脑,NBM—DBS可能会引起一些相关并发症。DBS对于胆碱能系统的调节可能导致多系统相关的不良反应,甚至基于胆碱能系统的假设,未来或可预测DBS手术可能的不良反应。
五、存在的问题和展望
目前神经外科治疗在AD治疗中发挥重要作用。外科治疗手段包括脑脊液分流、脑室内注射、组织移植等,其中以具有潜力的基因治疗和DBS为主,这些治疗方法可兴奋AD相关环路,改善临床症状,提高认知功能。关于AD的病因、病理、电刺激治疗的机制,尚需进行深入的研究。目前DBS临床试验表现出如认知功能改善、皮质葡萄糖代谢改变、神经解剖学测量体积提示萎缩延缓等良好的结果,且上述结果均已被动物实验所证实。但是,DBS改善AD患者症状的确切原理、机制尚不清楚。此外,电极的结构、刺激参数和刺激时间等均影响DBS的疗效。动物实验表明,ATN的高电流刺激可损伤记忆功能。然而,多项动物实验研究结果提示,对于不同靶点如ATN、EC、海马、穹窿、背外侧前额叶皮质等,正确的电极、参数和刺激时间可改善记忆,提高认知功能。DBS对于AD的临床疗效的大小、确切的机制,以及如何在诸多靶点中选择出最优者仍在进一步的探索中。DBS对症状的改善在AD病程早期较为乐观,因为此时患者的记忆环路完整,且年龄较轻,对手术耐受较好。然而,由于目前研究对象多为病程短、年龄轻的早期AD患者,DBS究竟是否对认知和记忆受损严重的AD患者有效,应选择处于AD病程哪个阶段的患者进行DBS,尚需进一步的研究。当前研究样本量较小,未来的研究设计应采取大样本、控制安慰剂效应及其他变量,从而得出更为严谨和有效的结论,以指导临床方案的制定。
(本文转载中华神经外科杂志2017年1月第33卷第1期)