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J Neurosci：CRISPR介入抑郁症疗法，将开发副作用更小的药物

点击次数：  更新时间：2018/8/24 11:03:07  

J Neurosci：CRISPR介入抑郁症疗法，将开发副作用更小的药物

图为大脑海马区的一个染有染料的神经元。研究人员正在测试神经甾体药物如何与这些神经元上的GABA受体结合，以开发更好的抗抑郁药物。神经甾体药物brexanolone是FDA批准的治疗产后抑郁症的药物。

图片来源： Mennerick实验室

这一最新研究以“Chemogenetic isolation reveals synaptic contribution of δ GABAA receptors in mouse dentate granule neurons”为题发表在《Journal of Neuroscience》杂志上。精神病学教授Steven Mennerick说:“30多年前，FDA批准了最常用的抗抑郁药物，例如百忧解、帕罗西汀和左洛复。然而自那以后，新的抗抑郁药物就一直缺乏。因此开发更有效的抗抑郁药物势在必行。”

血清素是一种被认为可以调节情绪和社会行为的化学物质，大多数抗抑郁药物都通过靶向血清素受体来增强血清素水平。使用CRISPR技术，科学家能够靶向一种称为δ型的GABA受体。

GABA是中枢神经系统里的一种主要的递质，可能有助于减缓一些导致重度消极想法和感觉的认知过程。一些类型的GABA受体与焦虑有关，瞄准δ型GABA受体有助于缓解抑郁，尽管许多科学家已经将这些受体视为抑郁的潜在靶标，但是开发选择性结合特定类型GABA受体的化合物使研究变得复杂。

在这项新研究中，科学家们使用一种名为神经甾体的物质来靶向GABA受体，前者自然存在于大脑中，参与情感和动机的大脑网络。Mennerick解释道，“神经甾体被认为有选择地与δ型受体相互作用，有证据表明神经类固醇药物可能有助于抑郁症患者。”

Mennerick及其同事关注位于大脑海马体（大脑中参与学习和记忆的一部分）神经元上的GABA受体。使用CRISPR，他们突变了δ型GABA受体，以分离和测试它们在大脑功能中的作用。

早期研究表明，靶向这些受体可以减轻患有严重产后抑郁症的妇女的抑郁症状。去年夏天，《柳叶刀》杂志发表了一项治疗产后抑郁症的神经甾体类药物brexanolone的试验结果。对21名女性的研究表明，服用该药物的女性抑郁症状明显改善。

在目前的研究中，通过在细胞培养物和小鼠中测试相同的化合物，Mennerick的团队探索了这种药物是否通过δ型GABA受体发挥作用。

需要指出的是，这些药物能够影响GABA受体，但似乎也具有抗炎性质，研究人员认为这可能是在激活这些受体的同时减轻炎症的特殊组合，从而发挥抗抑郁作用。

Min-Yu Sun博士透露，研究小组下一步计划测量神经甾体对各种GABA受体亚型的作用。

“很难区分不同类型的GABA受体，因为它们有许多共同特性，”Sun说，“以前，科学家没有办法分离这些亚型，但是我们可以通过CRISPR / Cas9基因编辑技术来了解特定药物如何影响各个受体亚型。”

Mennerick解释说，如果进一步的研究证实激活δ型受体具有抗抑郁作用，下一步将是开发和测试更多激活这些受体的化合物。他指出，突变小鼠给了他们开发更有效的药物所需的工具，这些药物将更具选择性，副作用更少。

原始出处：

Min-Yu Sun, Hong-Jin Shu, Ann Benz, et.al. Chemogenetic isolation reveals synaptic contribution of δ GABAA receptors in mouse dentate granule neurons. Journal of Neuroscience 3 August 2018, 0799-18; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0799-18.2018

Stephen Kanes, Helen Colquhoun, et.al. Brexanolone (SAGE-547 injection) in post-partum depression: a randomised controlled trial. The Lancet June 12, 2017