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Nat Commun：香港浸会大学研发基于精准医学的成骨治疗策略

点击次数：  更新时间：2018/8/28 9:49:09  

Nat Commun：香港浸会大学研发基于精准医学的成骨治疗策略

   重组骨形成蛋白BMP-2（Bone morphogenetic protein 2）已被批准用于脊柱融合中的局部成骨治疗，但重组BMP-2蛋白局部成骨治疗的效果在不同的患者中存在明显的个体差异。

   近日，香港浸会大学张戈教授团队、吕爱平教授团队与香港中文大学张保亭教授团队合作在Nature Communications发表了题为Inhibition ofosteoblastic Smurf1 promotes bone formation in mouse models of distinctiveage-related osteoporosis的研究论文。该研究首次揭示了重组BMP-2蛋白治疗效果存在个体差异的潜在机制，由此筛选并合成了基于精准医学的具有成骨治疗活性的化合物。

   BMP信号通路在成骨细胞介导的骨形成过程中发挥重要作用。BMP分子启动该信号通路，从而激活成骨相关基因的表达。然而，Smurf1泛素化降解BMP通路的关键分子，对骨形成发挥负调控作用。年龄相关性骨质疏松病人可以基于骨内BMP-2水平和Smurf1活性分成不同亚群。有意思的是，其中一个大的亚群具有正常的BMP-2水平和升高的Smurf1活性（BMP-2n/Smurf1e），另一个亚群具有降低的BMP-2水平和正常的Smurf1活性（BMP-2d/Smurf1n）。BMP-2d/Smurf1n亚群接受重组BMP-2治疗后局部成骨治疗后的脊柱融合得到了显着改善，BMP-2n/Smurf1e亚群却对重组BMP-2无响应。静默Smurf1可以改善BMP-2n/Smurf1e亚群患者的成骨细胞分化能力，提示Smurf1活性升高是重组BMP-2治疗效果在BMP-2n/Smurf1e亚群患者不佳的潜在机制，抑制Smurf1活性是改善BMP-2n/Smurf1e亚群患者脊柱融合的潜在治疗策略。

   据悉，该工作针对Smurf1设计了小分子抑制剂的筛选策略，从超过四万多的数据库中筛选到了潜在Smurf1小分子抑制剂。该小分子抑制剂为来源于中药补骨脂的查耳酮的衍生物，其可以特异性地与Smurf1结合，抑制Smurf1的活性，改善BMP信号通路地活性。局部给药后，该查耳酮衍生物有效促进了BMP-2n/Smurf1e亚群骨质疏松小鼠模型脊柱融合中的局部骨形成。

   此外，该工作也对查耳酮衍生物的全身性骨质疏松治疗效果进行了评价。结果却显示该查耳酮衍生物无法显着改善BMP-2n/Smurf1e亚群全身骨形成。进一步分析发现该查耳酮衍生物无法有效到达骨组织。该查耳酮衍生物无法改善BMP-2n/Smurf1e亚群全身骨质疏松的可能原因是无法有效实现靶向骨组织的成骨细胞。因此，将该查耳酮衍生物与该研究团队前期筛选获得的适配子成骨细胞靶向肽(DSS)，通过自行开发的适配子-小分子化合物链接合成技术进行偶联，得到的偶联物通过实验证实了能够改善查耳酮衍生物的骨组织和成骨细胞靶向分布，有效促进了BMP-2n/Smurf1e亚群全身骨质疏松的治疗。

   论文第一作者梁超博士透露，目前他正在牵头与深圳人民医院的合作伙伴以及相关的深港企业共同探讨药物转化与开发的具体事宜。

   另据该论文的共同第一作者-深圳人民医院脊柱外科副主任医师彭松林博士介绍，这项工作起始于2012年，他当时作为一名脊柱外科医生在香港浸会大学骨与关节疾病转化医学研究所从事访问博士后研究，对于一种治疗药物在不同的患者中的效果存在个体差异的现象引起了他和导师张戈教授、吕爱平教授的极大兴趣，随即开展了长达6年的深港骨科临床标本库的建设与转化医学研究工作。

   参与这项深港临床标本库建设的还有深圳人民医院脊柱外科主任杨大志教授，他对临床和科研院所的合作取得了如此惊喜的成果感到非常高兴，认为“这项精准医学研究将为脊柱融合手术的治疗提供全新的思路和参考”。杨教授目前正在为扩大临床样本库的建设积极准备，旨在加强粤港澳大湾区骨科临床与转化医学及基础研究的合作，寻求骨质疏松及脊柱融合的治疗新策略，造福病人。

   据悉，参与该工作的共同第一作者还有北京大学深圳医院的李杰博士（共同通讯作者-香港中文大学医学院中医学院的张保亭教授的团队成员）、香港浸会大学整合生物信息医学与转化科学研究所（IBTS）的官道刚博士（共同通讯作者吕爱平教授的团队成员）、香港浸会大学精准医学与创新药物研究所的鲁军博士和江峰博士。

   张戈教授透露，目前正在建设由多位粤港澳院士、科学家参与的粤港澳大湾区基于适配子的转化医学与药物发现的国际合作平台（HKAP）（https：//www.hkaptamer.com/），期待有更多的成果贡献临床。

   张戈教授与吕爱平教授组成的联合研究团队长期致力于骨与关节疾病的分子机制与转化医学研究。自2012年以来，该联合团队主持的多项研究工作分别发表于Nature Medicine (Zhang G， et al. 2012)、Nature Medicine (Wang X， et al. 2013)、Nature Medicine (Liang C， et al. 2015)、Nature Communications (Li D， et al. 2016)、Nature Communications (Li F， et al. 2018)、Nature Communications (Yan B， et al. 2017)、Biomaterials (Liu J. et al. 2015)以及Biomaterials (Liang C. et al. 2018)。

原始出处：

Chao Liang, Songlin Peng, Jie Li, et al.Inhibition of osteoblastic Smurf1 promotes bone formation in mouse models of distinctive age-related osteoporosis.Nature Communications.volume 9, Article number: 3428 (2018) Published: 24 August 2018